No primeiro filme, um prédio em Los Angeles fica sob quarentena pelo Controle de Doenças, quando um vírus se espalha pelo local. Quarentena 2 se passa na mesma noite. Quando um dos passageiros a bordo de um voo para Nashville começa a apresentar sintomas violentos de uma doença semelhante à raiva, o avião faz um pouso de emergência no aeroporto. Jenny (Mercedes Masohn), uma aeromoça ainda inexperiente, fica a cargo da segurança dos passageiros. É quando vários carros do Centro de Controle de Doenças e a polícia chegam que Jenny e os passageiros descobrem que estão isolados do resto do mundo no aeroporto, presos à mercê de uma violenta infecção. Jenny e Henry (Josh Cooke), um professor do jardim-de-infância, decidem agir num plano de sobrevivência.
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